Ung Bướu: Ung Thư, Khác, Tiêu hoá: Hệ tiêu hoá và dạ dày, Tin Tức

Những rủi ro của việc sử dụng lâu dài các thuốc ức chế bơm proton

Medifly-nhung-rui-ro-cua-viec-su-dung-lau-dai-cac-thuoc-uc-che-bom-proton

Megan Jaynes and Avinash B. Kumar

Chuyển ngữ từ bản gốc tiếng Anh “The risks of long-term use of proton  pump inhibitors: a critical review” ngày 26/5/2019

Tóm tắt: Thuốc ức chế bơm proton (PPI) là một trong những loại thuốc được kê đơn thường xuyên nhất. Việc sử dụng chúng có thể thậm chí cao hơn so với ước tính do sự gia tăng số lượng PPI có sẵn mà không cần toa bác sĩ. Các chỉ định phù hợp cho việc sử dụng PPI bao gồm nhiễm Helicobacter pylori, viêm loét thực quản, loét dạ dày và phòng ngừa loét do căng thẳng ở bệnh nhân nguy cơ cao. Thật không may, PPI thường được sử dụng rộng rãi hơn các chỉ định nêu trên và trong thời gian dài.

Sự gia tăng sử dụng nhóm thuốc PPI này trong hai thập kỷ qua đã đặt ra câu hỏi về tác dụng lâu dài của các loại thuốc này. Mối liên quan giữa việc sử dụng PPI và nhiễm trùng, đặc biệt là Clostridium difficile và viêm phổi, là chủ đề của một số nghiên cứu. Nó đã đề xuất rằng sự thay đổi trong hệ vi sinh đường tiêu hóa do PPI đã tạo ra một môi trường thuận lợi cho sự phát triển của các loại nhiễm trùng này. Ít nhất một nghiên cứu đã cho rằng sử dụng PPI dài hạn làm tăng nguy cơ mắc chứng mất trí nhớ.

Tương tác thuốc là một lưu ý quan trọng và thường bị bỏ qua khi kê toa bất kỳ loại thuốc nào. Sự tương tác tiềm năng giữa PPI và các chất chống kết tập tiểu cầu là chủ đề của nhiều nghiên cứu. Một trong các mối quan tâm gần đây hơn với việc sử dụng PPI là vai trò của chúng trong sự phát triển hoặc tiến triển của bệnh thận mãn tính.

Cũng có một số tài liệu cho thấy PPI đóng góp vào sự phát triển của sự thiếu hụt vi chất dinh dưỡng khác nhau. Hầu hết các tài liệu kiểm tra tác dụng phụ tiềm tàng của việc sử dụng PPI bao gồm hồi cứu, nghiên cứu quan sát. Cần có những nghiên cứu chất lượng cao hơn để khám phá mối quan hệ này.

Giới thiệu

Việc kiểm soát bệnh viêm loét đường tiêu hóa đã được cải thiện bằng cách đưa chất ức chế bơm proton (PPI) vào thực hành lâm sàng gần ba thập kỷ trước. Ngày nay, PPI vẫn là một trong những loại thuốc được kê đơn rộng rãi nhất trên thế giới. PPI là nhóm thuốc có tỷ lệ cao được kê đơn vì những lý do chưa được xác định rõ ràng hoặc vì các điều kiện mà PPI không được chứng minh là có lợi. Bằng chứng hiện tại cho thấy PPI thường được sử dụng quá mức với 25% – 70% đơn thuốc không có chỉ định phù hợp.[1,2] Chỉ riêng tại Hoa Kỳ, PPI chiếm >10 tỷ đô la chi phí chăm sóc sức khỏe và chi phí toàn cầu vượt quá 25 tỷ đô la /năm.[3] Các bác sĩ lâm sàng có thể kê đơn thuốc hợp pháp dựa trên giải thích cá nhân của họ về bằng chứng khoa học hoặc phán đoán lâm sàng bất kể sự chấp thuận hẹp của Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA).

Việc sử dụng thuốc ‘không đúng chỉ định’ là phổ biến trong môi trường chăm sóc đặc biệt và PPI chiếm tỷ lệ sử dụng không đúng chỉ định cao nhất (tỷ lệ phổ biến cao tới 55%) trong các đơn vị chăm sóc tích cực.[4] Việc sử dụng rộng rãi và mở rộng chỉ định, cho ngay cả những người có dữ liệu sức khỏe tương đối an toàn, cũng có thể có những hậu quả tiêu cực, không lường trước được trong thời gian dài.

Một số người sử dụng PPI không phù hợp chính là để phòng ngừa loét dạ dày tá tràng ở bệnh nhân nguy cơ thấp, điều trị steroid liều thấp mà không có các yếu tố nguy cơ bổ sung, chống đông máu toàn thân mà không cần thêm các yếu tố nguy cơ đối với tổn thương dạ dày và điều trị quá mức chức năng rối loạn tiêu hóa.

FDA Hoa Kỳ và Viện Thực hành lâm sàng xuất sắc Quốc gia tại Vương quốc Anh đã công bố hướng dẫn về các chỉ định cho kê đơn PPI (đặc biệt ở bệnh nhân nhập viện). Các chỉ định chính bao gồm viêm thực quản bị loét, thuốc chống viêm không steroid (NSAID) gây khó tiêu và di chứng, bệnh nhân bị bệnh nặng khi thở máy và điều trị bằng Helicobacter pylori (H. pylori) kết hợp với kháng sinh.[5]

Một số lượng lớn các nghiên cứu quan sát chủ yếu trên một loạt các mối liên quan có thể có với việc sử dụng PPI đã được công bố trong 1 thập kỷ trước đây. Ngoài ra, một số phân tích tổng hợp về cùng một chủ đề đã tăng gần gấp đôi số ấn phẩm báo cáo về tác dụng lâu dài của việc sử dụng PPI trong các quần thể bệnh nhân khác nhau trong thập kỷ qua.

Trong đánh giá này, chúng tôi đã tìm cách đánh giá các mối liên quan chủ yếu đã được báo cáo và đạt được một số sự rõ ràng về tác dụng lâu dài của PPI.

Các mối liên quan chủ yếu được báo cáo trong y văn về các tác động bất lợi tiềm tàng của việc sử dụng PPI lâu dài được nêu dưới đây:

  1. PPI và nhiễm Clostridium difficile (C. difficile)
  2. PPI và sa sút trí tuệ
  3. PPI và viêm phổi
  4. PPI và thuốc chống tiểu cầu
  5. PPI và bệnh thận
  6. PI và thiếu vi chất dinh dưỡng
  7. PPI và mật độ khoáng xương

1. Sử dụng PPI lâu dài và nguy cơ nhiễm C. difficile

Việc đưa PPI vào thực hành lâm sàng đã cách mạng hóa việc quản lý bệnh viêm dạ dày và bệnh trào ngược dạ dày thực quản (GERD). Việc sử dụng PPI đã tăng gấp nhiều lần trong hai thập kỷ qua và một trong những chỉ định không phù hợp thường được quy cho sự gia tăng này là việc sử dụng PPI để phòng ngừa loét dạ dày tá tràng ở bệnh nhân nguy cơ thấp. Khi dữ liệu được tích lũy với nhiều năm sử dụng, mối liên hệ dịch tễ học giữa việc sử dụng các tác nhân làm giảm axit clohydric dịch vị (giảm toan dịch vị) và tăng nguy cơ nhiễm trùng đường ruột mắc phải như C. difficile đã xuất hiện.[6,7] Một bản tóm tắt ngắn gọn các nghiên cứu gần đây về mối quan hệ giữa phơi nhiễm PPI và sự phát triển của nhiễm C. difficile (CDI) được trình bày trong Bảng 1. Bảng 2 tóm tắt các nghiên cứu khám phá vai trò của PPI và sự tái phát của CDI.[8-11].

Cơ sở khoa học của mối liên quan này là không rõ ràng tại thời điểm này. Đặc biệt là vì sự kết hợp dựa trên dữ liệu quan sát hồi cứu. Do đó, các yếu tố gây nhiễu trong các phân tích đã không hoàn toàn được loại bỏ.

Các cơ chế cần có cho sự liên kết giữa CDI với việc sử dụng PPI

Có một số cơ chế sinh lý bệnh tiềm năng đã được mô tả trong tài liệu. Mặc dù các bào tử C. difficile có khả năng kháng axit clohydric dạ dày, nhưng việc ức chế axit dạ dày lâu dài bằng PPI có thể làm thay đổi hệ vi khuẩn đại tràng để làm giảm sự kháng khuẩn hoặc các rào cản thông thường khác đối với sự tăng sinh của C. difficile.[9] Một số nghiên cứu đã đánh giá hệ vi sinh vật đường ruột bằng cách sử dụng trình tự bộ gen đánh dấu đã cho thấy có việc giảm rõ rệt sự đa dạng của hệ vi khuẩn trong vòng 30 ngày kể từ khi bắt đầu PPI.

Sự mất đa dạng vi sinh vật này là một đặc điểm giống nhau ở bệnh nhân CDI. Sự mất đa dạng này có thể loại bỏ sự cạnh tranh dinh dưỡng giữa hệ vi sinh vật đường ruột và ủng hộ sự phát triển của C. difficile trong việc sử dụng các axit amin có sẵn (đặc biệt là glomeric đơn, N -acetylglucosamine và axit sialic).[12]

Các cách thức dẫn đến việc bị nhiễm C. difficile hay các vi sinh vật tiềm năng khác ở người dùng PPI vẫn chưa được hiểu rõ trong cơ chế bệnh sinh của CDI ở các nhóm bệnh nhân đã từng dùng PPI.

Tóm lược. Chiến lược trong việc phòng ngừa nhiễm C. difficile nên bắt đầu quyết liệt với việc ngừng dùng thuốc PPI không đúng chỉ định và đánh giá lại việc sử dụng PPI, đặc biệt là trong nhóm bệnh nhân chăm sóc tích cực (bệnh nhân nằm phòng ICU).

2. Sử dụng lâu dài PPI và nguy cơ sa sút trí tuệ

Sa sút trí tuệ là một rối loạn thầm lặng và tiến triển đặc trưng bởi sự suy giảm khả năng nhận thức làm suy nhược nghiêm trọng cá nhân và ảnh hưởng đến khả năng sống độc lập của họ. Đó là một rối loạn tuổi tác, với tỷ lệ mắc ngày càng tăng khi tuổi thọ tăng lên và quan trọng hơn là không có cách chữa trị tại thời điểm này.

Bên cạnh gánh nặng to lớn về mặt xã hội, cảm xúc và người chăm sóc mà chứng mất trí gây ra, chi phí tài chính liên quan đến bệnh nhân sa sút trí tuệ được ước tính lên tới hơn 600 tỷ đô la trong năm 2010.[13] Với những nỗ lực trên toàn thế giới nhằm vào giai đoạn phòng ngừa, việc tập trung vào các yếu tố rủi ro của bệnh chính là chiến lược then chốt. Một trong các yếu tố như vậy là lưu ý đến việc sử dụng thuốc dài hạn trong điều trị các bệnh lý khác.

Một trong những nghiên cứu sớm đầu tiên, lớn về mặt động lực học dựa trên cơ sở dữ liệu về lão hóa, nhận thức và chứng mất trí của Đức cho thấy tăng đáng kể nguy cơ phát triển chứng sa sút trí tuệ ở những bệnh nhân dùng thuốc PPI dài hạn.[13] Một nghiên cứu tiếp theo được thực hiện trên nhóm bệnh nhân cao tuổi từ công ty bảo hiểm sức khỏe theo luật định lớn nhất của Đức cũng cho thấy nguy cơ mắc chứng sa sút trí tuệ cao hơn ở nhóm bệnh nhân dùng thuốc PPI dài hạn so với nhóm bệnh nhân không dùng PPI. [14]

Các cơ chế cần có cho sự liên kết giữa chứng sa sút trí tuệ và sử dụng PPI

Sự tích tụ beta amyloid có liên quan đến sự tiến triển và sinh bệnh học của chứng sa sút trí tuệ như bệnh Alzheimer ở ​​người. Hệ thống thần kinh trung ương, các tế bào sử dụng các enzyme như V-ATPase để làm suy giảm và làm sạch beta amyloid.

Các mô hình Murine cho rằng PPI can thiệp vào hoạt động của các enzyme quét như V-ATPase dẫn đến sự tích tụ beta amyloid. [15] Cần nghiên cứu thêm để làm sáng tỏ cơ chế liên quan giữa việc sử dụng PPI với chứng mất trí nhớ ở người.

Tóm lược. Hai nghiên cứu quan sát lớn này cho thấy hiệu ứng nhỏ nhưng chất lượng bằng chứng thấp. Tuy nhiên, việc dùng thuốc PPI nên được đánh giá chặt chẽ đặc biệt ở bệnh nhân cao tuổi.

Điều quan trọng cần lưu ý là trong những nghiên cứ với cỡ dân số lớn này, các đối tượng dùng PPI không được phân nhóm nhiên mà có liên quan đến đặc điểm của bệnh nhân (ví dụ: PPI được kê đơn vì tuổi già và chứng khó tiêu liên quan đến NSAID). Điều này dẫn đến sự khác biệt giữa người dùng PPI và người không sử dụng với các yếu tố có thể ảnh hưởng đến kết quả nghiên cứu và gây nhiễu kết quả (sai lệch dư).[16,17]

3. Sử dụng PPI lâu dài và nguy cơ viêm phổi

Viêm phổi mắc phải do chăm sóc y tế (HAP) và viêm phổi liên quan đến thở máy (VAP) là một nguyên nhân đáng kể về tỷ lệ mắc bệnh và tử vong ở những bệnh nhân nguy kịch. Vào cuối những năm 1990 đến đầu những năm 2000, một vài nghiên cứu đã được công bố cho thấy sự kết hợp giữa việc sử dụng PPI trong điều trị ngoại trú và phát triển bệnh viêm phổi mắc phải tại cộng đồng.

Một phân tích tổng hợp của các nghiên cứu này cho thấy nguy cơ viêm phổi đã tăng lên ngay từ tháng đầu điều trị. Điều này gợi lên sự quan tâm về mối quan hệ tiềm năng giữa việc sử dụng PPI trong điều trị nội trú và viêm phổi.

Một trong những nghiên cứu ban đầu kiểm tra mối quan hệ này đã đánh giá mối liên quan giữa bất kỳ loại thuốc ức chế axit nào và sự phát triển của HAP. Họ tìm thấy tỷ lệ mắc HAP cao hơn ở những bệnh nhân được điều trị bằng thuốc ức chế axit.

Một phân tích phân tầng theo các phân loại của liệu pháp ức chế axit, cho thấy mối liên quan này được duy trì ở những bệnh nhân sử dụng PPI nhưng không phải ở những bệnh nhân sử dụng thuốc đối kháng thụ thể histamine-2 (H2RA).[19]

Một số nghiên cứu đã so sánh nguy cơ mắc bệnh ở bệnh nhân đang điều trị PPI so với H2RA trong điều trị nội trú. Trong một nghiên cứu đoàn hệ lớn đánh giá hiệu quả của việc sử dụng thuốc, bao gồm hơn 35.000 bệnh nhân, các nhà điều tra thấy rằng PPI có liên quan đến tỷ lệ viêm phổi cao hơn H2RA ở nhóm bệnh nhân thở máy.[20]

Gần đây cũng đã có một số nghiên cứu kiểm tra mối liên quan giữa liệu pháp ức chế axit và viêm phổi ở những bệnh nhân cụ thể. Ở những bệnh nhân bị xuất huyết nội sọ không do chấn thương, điều trị dự phòng với PPI có liên quan đến tăng nguy cơ mắc HAP so với không điều trị dự phòng tiêu hóa. [21]

Một nghiên cứu hồi cứu trên bệnh nhân bị đột quỵ cấp tính, chủ yếu là đột quỵ do thiếu máu cục bộ, đã kiểm tra mức độ phơi nhiễm của bệnh nhân với PPI và H2RA và tỷ lệ viêm phổi ở 14 ngày đầu nhập viện. Tỷ lệ mắc bệnh viêm phổi cao hơn ở những bệnh nhân dùng PPI so với không điều trị ức chế axit, nhưng không có sự khác biệt về tỷ lệ viêm phổi giữa bệnh nhân dùng PPI so với H2RAs. [23] Những nghiên cứu này cho thấy mối quan hệ giữa sử dụng PPI và viêm phổi không chỉ gói gọn trong một nhóm bệnh nhân nội trú cụ thể.

Cơ chế cần có cho mối liên quan giữa HAP/ VAP ở bệnh nhân sử dụng PPI dài hạn.

Bằng cách ức chế giải phóng axit dạ dày, thuốc ức chế axit làm tăng pH dạ dày, có thể thúc đẩy sự phát triển quá mức của vi khuẩn dẫn đến nhiễm khuẩn khí quản và viêm phổi.[23,24] Bằng chứng cũng cho thấy PPI có thể làm suy giảm chức năng tế bào miễn dịch, làm tăng nguy cơ biến chứng nhiễm trùng.

Tóm lược. Nhìn bề ngoài, dựa trên các tài liệu hiện có, dường như có mối liên hệ giữa việc sử dụng PPI lâu dài và phát triển HAP/ VAP. Mặc dù cơ chế của mối liên quan này có vẻ hợp lý về mặt sinh học, nhưng chất lượng tổng thể của bằng chứng là thấp.

Nguy cơ phát triển VAP/ HAP dường như không tăng đáng kể và đã được quan sát thấy trong các nghiên cứu trong đó khả năng gây nhiễu là có thể. Vì vậy, trong thực tế, sự liên quan lâm sàng của mối liên quan được quan sát này có lẽ ít quan trọng hơn. Hiện tại, các chuyên gia y tế nên đặt mục tiêu hạn chế sử dụng liệu pháp ức chế axit và chỉ dùng cho bệnh nhân khi có chỉ định rõ ràng.

4. Sử dụng lâu dài PPI và thuốc chống kết tập tiểu cầu

Một trong những mối quan tâm xung quanh việc sử dụng PPI là tương tác tiềm năng với thuốc chống kết tập tiểu cầu clopidogrel, một tiền chất cần kích hoạt bởi hệ thống enzyme CYP2C19. Chất chuyển hóa hoạt động của clopidogrel chịu trách nhiệm liên kết không thể đảo ngược với các thụ thể ADP trên tiểu cầu, ức chế sự kết tập của chúng.[25]

PPI ức chế cạnh tranh CYP2C19 ở các mức độ khác nhau, với omeprazole có khả năng là chất ức chế đáng kể nhất. Pantoprazole không ức chế CYP2C19.

Một nghiên cứu năm 2009, bao gồm 105 bệnh nhân trải qua phẫu thuật tạo hình mạch máu nguy cơ cao, cho thấy phản ứng tiểu cầu cao hơn ~ 25% ở những bệnh nhân sử dụng PPI phối hợp clopidogrel so với những bệnh nhân không dùng liệu pháp PPI đồng thời.

Một vài nghiên cứu gợi ý khả năng tương tác thuốc tiềm tàng khi dùng phối hợp omeprazole và clopidogrel đã khiến FDA Hoa Kỳ đưa cảnh báo này lên nhãn hộp thuốc vào năm 2009, khuyến cáo tránh sử dụng clopidogrel và omeprazole đồng thời do lo ngại về việc giảm nồng độ chất chuyển hóa hoạt tính clopidogrel và hoạt động kháng tiểu cầu.

Kể từ khi có cảnh báo của FDA Hoa Kỳ, nhiều nghiên cứu đã khám phá sự an toàn của việc sử dụng đồng thời PPI và clopidogrel. Một nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu trên ~ 8.200 bệnh nhân đã đánh giá nguy cơ kết quả bất lợi liên quan đến việc sử dụng đồng thời PPI và clopidogrel sau hội chứng mạch vành cấp tính. Nghiên cứu cho thấy nguy cơ tăng kết quả bất lợi ở những bệnh nhân dùng clopidogrel với PPI so với clopidogrel đơn thuần.[27]

Có lẽ nghiên cứu được biết đến nhiều nhất khi khám phá mối quan hệ omeprazole – clopidogrel là nghiên cứu COGENT. Đó là một thử nghiệm đa trung tâm, mù đôi, có nhóm chứng giả dược cho thấy không có sự khác biệt về kết cục tim mạch giữa những bệnh nhân sử dụng omeprazole so với giả dược. Mặc dù đây là một thử nghiệm lớn, được thiết kế tốt, nhưng nó có một số hạn chế đáng chú ý. Đầu tiên, nó đã bị chấm dứt sớm do một số sự kiện nhỏ. Nó cũng sử dụng một viên thuốc clopidogrel – omeprazole với dược động học khác với các thuốc có bán trên thị trường.[28]

Như đã đề cập trước đây, các PPI khác nhau ức chế CYP2C19 ở các mức độ khác nhau, với omeprazole là chất ức chế mạnh nhất và pantoprazole là yếu nhất.

Một nghiên cứu đoàn hệ bao gồm hơn 20.000 bệnh nhân nhập viện do nhồi máu cơ tim, tái thông động mạch vành hoặc đau thắt ngực không ổn định không tìm thấy mối quan hệ đáng kể giữa sử dụng PPI và tăng nguy cơ mắc bệnh tim mạch nghiêm trọng. Đáng chú ý là phần lớn bệnh nhân trong nghiên cứu này đã được dùng pantoprazole và ít hơn 10% đang dùng omeprazole.

Một thử nghiệm nhỏ, nghiên cứu theo thời gian (tiến cứu) trên bệnh nhân bị nhồi máu cơ tim cấp cho thấy chức năng tiểu cầu, được đánh giá bằng hệ thống Confirm Now, cao hơn đáng kể ở những bệnh nhân dùng omeprazole so với pantoprazole.[30]

Cơ chế cần có cho mối quan hệ giữa PPI và thuốc chống kết tập tiểu cầu.

PPI đã được chứng minh là ức chế một số enzyme CYP; mức độ ức chế khác nhau giữa các tác nhân khác nhau trong nhóm. Một số thuốc chống kết tập tiểu cầu dựa vào các enzyme CYP này để được chuyển hóa thành dạng hoạt động của chúng. Về lý thuyết, việc sử dụng PPI có thể ngăn chặn tác nhân chống kết tập tiểu cầu không được kích hoạt và làm giảm tác dụng chống kết tập tiểu cầu.

Tóm lược. Trong khi nghiên cứu COGENT vẫn là thử nghiệm ngẫu nhiên có nhóm chứng tiềm năng quy mô lớn duy nhất khám phá khả năng tương tác thuốc giữa omeprazol – clopidogrel, nhiều nghiên cứu nhỏ hơn hoặc hồi cứu khác đã được thực hiện với các kết quả khác nhau.

Hai phân tích tổng hợp, mỗi phân tích bao gồm hơn 80.000 bệnh nhân, cho thấy tỷ lệ biến cố tim mạch bất lợi cao hơn ở những bệnh nhân sử dụng liệu pháp PPI-clopidogrel đồng thời.[31]

Mặc dù có vẻ như có tương tác dược động học giữa PPI và clopidogrel, ý nghĩa lâm sàng của tương tác này đối với hầu hết bệnh nhân không được làm rõ. Với các dữ liệu mâu thuẫn hiện nay, cần có thêm các nghiên cứu làm rõ hơn vấn đề này.

5. Sử dụng PPI lâu dài và nguy cơ mắc bệnh thận

Bệnh thận mãn tính (CKD) ảnh hưởng đến hơn 10% dân số Hoa Kỳ, và có liên quan đến tỷ lệ mắc bệnh và tử vong đáng kể, cũng như gánh nặng kinh tế đáng kể đối với hệ thống chăm sóc y tế.[32, 33]

Ngay sau khi thuốc PPI ra đời, các báo cáo ca cho thấy mối liên quan giữa việc sử dụng chúng và sự phát triển của bệnh viêm thận kẽ cấp tính (AIN) đã xuất hiện.[35] Mối liên quan này đã được chứng minh bằng các nghiên cứu tiếp theo, nhưng chỉ trong thập kỷ qua, mối liên hệ tiềm năng giữa PPI và sự phát triển hoặc tiến triển của CKD đã được kiểm tra.

Nghiên cứu quy mô lớn đầu tiên được công bố đánh giá mối liên hệ giữa việc sử dụng PPI và CKD bao gồm hai nhóm bệnh nhân riêng lẻ nhằm đại diện cho dân số nói chung. Trong mỗi nhóm, cả phân tích điều chỉnh và không điều chỉnh đều tìm thấy mối quan hệ tích cực đáng kể giữa việc sử dụng PPI và sự phát triển của CKD. Điều thú vị là việc sử dụng H2RA không được tìm thấy có liên quan đến CKD trong cả đoàn hệ nghiên cứu.[32]

Kết quả của một nghiên cứu được thiết kế tương tự của Xie và các đồng nghiệp song song với nghiên cứu của Lazarus. Họ phát hiện ra rằng sử dụng PPI có liên quan đến tỷ lệ mắc CKD cao hơn, tiến triển bệnh thận và bệnh thận giai đoạn cuối (ESRD).[35] Họ cũng nhận thấy rằng thời gian phơi nhiễm (sử dụng thuốc) tăng lên có liên quan đến việc tăng nguy cơ bất lợi trên thận lên đến 720 ngày tiếp xúc; Sau 720 ngày, mối liên quan này biến mất.

Một nghiên cứu đoàn hệ lớn của Thụy Điển sau đó cũng cho thấy mối liên quan giữa việc sử dụng PPI tích lũy và tiến triển của CKD. [36] Đánh giá gần đây nhất về việc dùng thuốc PPI và CKD của Li và các đồng nghiệp sử dụng các công cụ dược lý học phức tạp để ước tính ảnh hưởng của các yếu tố gây nhiễu không đo lường được/ chưa biết được trong mối liên quan giữa việc sử dụng PPI và nguy cơ mắc CKD đã đề nghị rằng các yếu tố gây nhiễu mình nó không thể giải thích được mối liên hệ đã được báo cáo. Vui lòng tham khảo Bảng 4 để xem tóm tắt các nghiên cứu.

Cơ chế được đề xuất về mối liên hệ giữa CKD ở bệnh nhân sử dụng PPI dài hạn.

Cơ chế chịu trách nhiệm liên quan giữa sử dụng PPI và CKD chưa được hiểu rõ. Mặc dù nguy cơ phát triển của bệnh viêm thận kẽ cấp tính (AIN) kích hoạt sang thương thận cấp tính gây ra khi sử dụng PPI đã được xác định rõ ràng, liệu đây có phải là cơ chế duy nhất mà PPI liên quan đến CKD vẫn chưa được giải đáp.

Các cơ chế đề xuất khác mà PPI có thể gây ra rối loạn chức năng thận bao gồm các bất thường trong hệ thống enzyme hydro hóa kali/ kali adenosine triphosphatase, giảm tái tạo tế bào ống thận, tăng stress oxy hóa và thay đổi biểu hiện gen.[37] Cần nghiên cứu thêm để hiểu rõ hơn về mối quan hệ này.

Tóm lược. Với các bằng chứng hiện tại, các chuyên gia y tế nên thận trọng trong việc đánh giá nhu cầu bắt đầu và tiếp tục sử dụng PPI, đặc biệt ở những bệnh nhân mắc CKD hoặc các yếu tố nguy cơ để phát triển CKD.

6. Sử dụng PPI lâu dài và giảm magiê máu

Giảm magiê máu xảy ra ở 65% bệnh nhân bị bệnh nghiêm trọng và có thể làm tăng nguy cơ biến chứng cả ngắn và dài hạn.[38,39] Thực tế, magiê đã được chứng minh là giảm viêm, giảm kết tập tiểu cầu và ngăn ngừa rối loạn nhịp tim.[38]

Bệnh giảm magiê máu mãn tính có thể làm tăng nguy cơ mắc bệnh tim mạch, tiểu đường và loãng xương.[39] Sinh lý bệnh đằng sau mối quan hệ của việc sử dụng PPI và hạ giảm magiê máu chưa được hiểu rõ.

Một giả thuyết cho rằng sự thay đổi pH do PPI gây ra làm thay đổi ái lực của các thụ thể vận chuyển magiê, làm giảm sự vận chuyển magiê chủ động qua lòng ruột.[40,41]

Năm 2011, FDA Hoa Kỳ đã ban hành một thông tin liên lạc về an toàn thuốc liên quan đến mối liên hệ tiềm năng giữa việc sử dụng PPI và Bệnh giảm magiê máu. [42]

Một phân tích tổng hợp năm 2014 của Park và các đồng nghiệp bao gồm chín nghiên cứu kiểm tra mối quan hệ giữa sử dụng PPI và hạ magiê máu cho thấy tỷ lệ hạ magiê máu trong nhóm dùng PPI cao hơn nhóm không sử dụng. [40]

Trong nỗ lực tìm hiểu thêm về mối quan hệ giữa sử dụng PPI và hạ magiê máu, Kieboom và các đồng nghiệp đã thực hiện một nghiên cứu đoàn hệ theo thời gian (tiến cứu) bao gồm khoảng 9.000 bệnh nhân. Họ thấy rằng việc sử dụng PPI làm tăng lên nguy cơ hạ magiê máu. [39]

Một nghiên cứu khác đã xem xét mối quan hệ này ở hơn 400 bệnh nhân chạy thận nhân tạo. Nồng độ magiê huyết thanh ở người dùng PPI thấp hơn đáng kể so với người không sử dụng (0,94 so với 1,03, p <0,0001).[43]

Hạ magiê máu thường không bị phát hiện trong dân số nói chung; do đó, tỷ lệ thực sự của hạ magiê máu liên quan đến PPI rất khó xác định và có khả năng được báo cáo thấp hơn thực tế. [41] Hầu hết các bằng chứng cho thấy rằng hạ magiê máu là một vấn đề đối với người dùng PPI mãn tính, thay vì bệnh nhân được điều trị dự phòng tiêu hóa ngắn hạn trong đơn vị điều trị tích cực (ICU).

Bệnh nhân mắc CKD và những người dùng thuốc được biết là có nồng độ magiê máu thấp hơn, chẳng hạn như thuốc lợi tiểu, cũng được cho là có nguy cơ cao hơn.

Thiếu hụt các vi chất dinh dưỡng khác. Canxi:

Độ pH thấp, giàu axit trong dạ dày tạo điều kiện thuận lợi giải phóng canxi bị ion hóa từ muối canxi không hòa tan. Sử dụng PPI dài hạn có liên quan đến việc giảm hấp thu canxi qua đường ruột. Điều đáng chú ý là cơ chế này không ảnh hưởng đến sự hấp thụ muối canxi hoặc canxi hòa tan trong nước khi nó có trong thực phẩm phức tạp như sữa hoặc phô mai.[15]

Omeprazole đặc biệt đã được đánh giá bằng các phương pháp đánh dấu và thấy rằng nó có thể cản trở sự hấp thụ của canxi cacbonat ở phụ nữ lớn tuổi. Không có đủ dữ liệu tại thời điểm này để đưa ra khuyến nghị về nhu cầu bổ sung canxi ở bệnh nhân đang điều trị bằng PPI.

Vitamin B12:

Axit dạ dày rất quan trọng đối với việc hấp thụ vitamin B12 trong chế độ ăn uống. Môi trường axit trong dạ dày tự nhiên giúp giải phóng B12 liên kết với thực phẩm và tạo điều kiện gắn kết với các yếu tố nội tại để được hấp thụ xuôi dòng ở hồi tràng.

Mối liên quan giữa giảm hấp thu B12 và việc sử dụng PPI được thể hiện trong các nghiên cứu ngắn hạn nhưng hiệu quả không nhất quán ở bệnh nhân sử dụng PPI dài hạn. [15,17] Dựa trên nền tảng kiến ​​thức hiện tại rằng PPI không ức chế hoàn toàn axit bài tiết và dự trữ sinh lý nói chung đủ B12 trong dân số chung, việc kiểm tra định kỳ mức B12 khi sử dụng PPI có thể không cần thiết tại thời điểm này. [17]

Tóm lược. Việc sử dụng PPI có thể liên quan đến sự thiếu hụt các vi chất dinh dưỡng khác nhau. Sự phát triển của những thiếu hụt này có khả năng cũng tương quan cao với các yếu tố rủi ro bổ sung khác trên bệnh nhân, thay vì chỉ quy cho việc sử dụng PPI.

Nghiên cứu sâu hơn các tác động lâu dài và ý nghĩa lâm sàng của tình trạng thiếu vi chất dinh dưỡng liên quan đến PPI cần được khuyến nghị.

7. Mật độ xương, nguy cơ gãy xương và PPI

Năm 2010, FDA Hoa Kỳ đã sửa đổi việc ghi nhãn thuốc PPI để đưa ra cảnh báo về nguy cơ gãy xương có thể xảy ra khi sử dụng. Cảnh báo này đã được rút lại khỏi nhóm thuốc PPI không cần kê toa (OTC) vào năm 2011 do không đủ bằng chứng cho thấy việc sử dụng PPI OTC liều thấp, trong thời gian ngắn có liên quan đến thay đổi mật độ xương.

Những tác động tiêu cực đến sức khỏe của xương có thể liên quan đến sự thiếu hụt vi chất dinh dưỡng. Như đã thảo luận trên đây, việc tăng pH dạ dày khi sử dụng PPI có thể cản trở sự hấp thụ canxi.[15]

Hiện tại không đủ bằng chứng để đề nghị theo dõi thường xuyên mật độ xương ở bệnh nhân dùng thuốc PPI mà không có các chỉ định khác cần theo dõi.

8. Viêm phúc mạc do vi khuẩn tự phát

Các dữ liệu cho thấy mối liên quan chủ yếu đến từ các nghiên cứu quan sát, trong đó quan hệ nhân quả không thể được thiết lập. Mối quan tâm viêm phúc mạc do vi khuẩn tự phát này được nhấn mạnh đặc biệt là trong bệnh gan và bệnh nhân xơ gan.[15]

Tính hợp lý về mặt sinh học của nhiễm trùng thứ cấp ở bệnh nhân sử dụng thuốc PPI lâu dài xuất phát từ vai trò của giảm acid dịch vị dạ dày (giảm toan dịch vị dạ dày) và thay đổi pH sau đó ở đại tràng cho phép vi khuẩn dịch chuyển và di cư đến đại tràng dẫn đến viêm phúc mạc gram âm.

Mức độ bằng chứng hiện tại không cho phép khuyến nghị rộng rãi và chắc chắn không ủng hộ việc ngưng sử dụng PPI, nếu được chỉ định, ở bệnh nhân mắc bệnh gan.

Sử dụng PPI lâu dài và nguy cơ tử vong chung do mọi nguyên nhân

Một số nhà điều tra đã đánh giá vai trò của PPI và tử vong do mọi nguyên nhân sau khi sử dụng kéo dài thay vì rối loạn chức năng ở từng cơ quan.

Xie và các đồng nghiệp đã đánh giá dữ liệu bệnh nhân từ Bộ Cựu chiến binh Hoa Kỳ là một nghiên cứu đoàn hệ quan sát theo thời gian.[44] Nghiên cứu này sử dụng phân tích thống kê phức tạp bao gồm các đoàn hệ có xu hướng phụ thuộc thời gian và các mô hình điều chỉnh điểm theo chiều hướng cao. Trong đoàn hệ chính của những người mới sử dụng liệu pháp ức chế axit được theo dõi trong khoảng thời gian trung bình là 5,71 năm, họ đã cho thấy một mối liên hệ giữa giữa việc sử dụng PPI và tăng nguy cơ tử vong do mọi nguyên nhân (hazard ratio 1.25, confidence interval 1.23-1.28). Tuy nhiên, nghiên cứu không đưa ra một cơ chế sinh học rõ ràng cho mối liên hệ này nhưng suy đoán về vai trò tiềm năng của heme oxyase-1, stress oxy hóa và tăng tốc độ lão hóa của các tế bào nội mô ở người.

Một lời cảnh báo về báo động sai và kết luận rộng

Mặc dù có nhiều nghiên cứu về tác dụng phụ của việc sử dụng PPI lâu dài, nhưng chất lượng tổng thể của bằng chứng là thấp đến rất thấp. Kết luận quá nhiệt tình dựa trên các mối liên quan yếu có thể là vấn đề và có thể góp một phần trách nhiệm cho việc gia tăng cảnh báo về việc kê đơn thuốc PPI hiện nay. Điều đáng chú ý là các vấn đề có liên quan đến nhóm thuốc PPI mà bản thân nhóm này đang đối mặt không phải là duy nhất.

Trên thực tế, Hill đã giải quyết một cách hùng hồn các vấn đề với các nghiên cứu quan sát vào đầu năm 1965.[45] Ông đã đề xuất một bộ chín “khía cạnh liên kết” (sức mạnh của sự liên kết, tính nhất quán, tính cụ thể, tính tạm thời, gradient sinh học, tính hợp lý, sự chặt chẽ, có thử nghiệm và sự tương tự) đánh giá vô số mối quan hệ được đưa ra giả thuyết giữa phơi nhiễm và kết quả bệnh.

Các nghiên cứu quan sát, cho dù được thực hiện tốt như thế nào, có thể không có khả năng của các mối liên hệ yếu kém rõ ràng từ các hiệu ứng vô giá trị (null) do tính nhạy cảm của chúng đối với các sai lệch hệ thống/ nhiễu và các điểm yếu về phương pháp khác.[46] Ngoài ra, ý nghĩa thống kê chỉ xem xét các lỗi ngẫu nhiên liên quan đến cỡ mẫu; nó bỏ qua các lỗi hệ thống.

Laine và các đồng nghiệp gần đây đã báo cáo về khó khăn trong việc loại bỏ sai lệch dư trong các nghiên cứu quan sát ngay cả khi điều chỉnh thống kê, bởi vì tất cả các yếu tố gây nhiễu không được ghi lại hoặc thậm chí được biết.[16] Điều này có thể đặc biệt quan trọng khi kích thước hiệu ứng nhỏ (odds/hazard ratio <2) và do đó, có thể không xác định được liệu mối liên quan có hợp lệ hay là kết quả của sai lệch dư.

Kết luận

Chúng ta phải thận trọng khi đưa ra kết luận rộng rãi về mức độ bằng chứng hiện tại với việc sử dụng PPI lâu dài. Điều này đặc biệt quan trọng bởi vì các kết luận được áp đảo dựa trên các nghiên cứu quan sát và phân tích tổng hợp, thường bao gồm các nghiên cứu quan sát tương tự.

PPI đã có tác động sâu sắc đến kết quả của bệnh nhân mắc bệnh viêm dạ dày do axit được đưa vào thực hành lâm sàng vào cuối những năm 1990. Chúng tiếp tục có tác động tích cực mạnh mẽ khi được sử dụng phù hợp cho các chỉ định được công nhận.

Chiến lược tối ưu cho việc kê đơn PPI tại thời điểm này là dành cho những bệnh nhân có chỉ định rõ ràng, tránh sử dụng rộng rãi ngoài chỉ định cho phép và cần có thời gian sử dụng cụ thể, và khi nào là cần ngưng thuốc.

Tham khảo

1. Nardino RJ, Vender RJ and Herbert PN. Overuse of acid-suppressive therapy in hospitalized patients. Am J Gastroenterol 2000; 95: 3118– 3122.

2. Batuwitage BT, Kingham JGC, Morgan NE, et al. Inappropriate prescribing of proton pump inhibitors in primary care. Postgrad Med J 2007; 83: 66–68.

3. Shaheen NJ, Hansen RA, Morgan DR, et al. The burden of gastrointestinal and liver diseases, 2006. Am J Gastroenterol 2006; 101: 2128–2138.

4. Barletta JF, Lat I, Micek ST, et al.; Critical Care Pharmacotherapy Trials Network. Off-label use of gastrointestinal medications in the intensive care unit. J Intensive Care Med 2015; 30: 217– 225.

5. Savarino V, Dulbecco P, de Bortoli N, et al. The appropriate use of proton pump inhibitors (PPIs): Need for a reappraisal. Eur J Intern Med 2017; 37: 19–24.

6. Clooney AG, Bernstein CN, Leslie WD, et al. A comparison of the gut microbiome between long-term users and non-users of proton pump inhibitors. Aliment Pharmacol Ther 2016; 43: 974–984.

7. Kwok CS, Arthur AK, Anibueze CI, et al. Risk of Clostridium difficile infection with acid suppressing drugs and antibiotics: meta-analysis. Am J Gastroenterol 2012; 107: 1011–1019.

8. Dos Santos-Schaller O, Boisset S, Seigneurin A, et al. Recurrence and death after Clostridium difficile infection: gender-dependant influence of proton pump inhibitor therapy. Springerplus 2016; 5: 430.

9. Freedberg DE, Salmasian H, Friedman C, et al. Proton pump inhibitors and risk for recurrent Clostridium difficile infection among inpatients. Am J Gastroenterol 2013; 108: 1794–1801.

10. McDonald EG, Milligan J, Frenette C, et al. Continuous proton pump inhibitor therapy and the associated risk of recurrent Clostridium difficile infection. JAMA Intern Med 2015; 175: 784–791.

11. Lupse M, Flonta M, Cioara A, et al. Predictors of first recurrence in Clostridium difficile-associated disease. A study of 306 patients hospitalized in a Romanian tertiary referral center. J Gastrointestin Liver Dis 2013; 22: 397–403.

12. Seto CT, Jeraldo P, Orenstein R, et al. Prolonged use of a proton pump inhibitor reduces microbial diversity: implications for Clostridium difficile susceptibility. Microbiome 2014; 2: 42.

13. Haenisch B, von Holt K, Wiese B, et al. Risk of dementia in elderly patients with the use of proton pump inhibitors. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2015; 265: 419–428.

14. Gomm W, von Holt K, Thome F, et al. Association of proton pump inhibitors with risk of dementia: a pharmacoepidemiological claims data analysis. JAMA Neurol 2016; 73: 410–416.

15. Freedberg DE, Kim LS and Yang YX. The risks and benefits of long-term use of proton pump inhibitors: expert review and best practice advice from the american gastroenterological association. Gastroenterology 2017; 152: 706–715.

16. Laine L and Nagar A. Long-term PPI use: balancing potential harms and documented benefits. Am J Gastroenterol 2016; 111: 913–915.

17. Savarino V, Dulbecco P and Savarino E. Are proton pump inhibitors really so dangerous? Dig Liver Dis 2016; 48: 851–859.

18. Lambert AA, Lam JO, Paik JJ, et al. Risk of community-acquired pneumonia with outpatient proton-pump inhibitor therapy: a systematic review and meta-analysis. PLoS One 2015; 10(6): e0128004.

19. Herzig SJ, Howell MD, Ngo LH, et al. Acid- suppressive medication use and the risk for hospital-acquired pneumonia. JAMA 2009; 301(20): 2120–2128.

20. MacLaren R, Reynolds PM and Allen RR. Histamine-2 receptor antagonists vs proton pump inhibitors on gastrointestinal tract hemorrhage and infectious complications in the intensive care unit. JAMA Intern Med 2014; 174(4): 564–574.

21. Ran L, Khatibi NH, Qin X, et al. Proton pump inhibitor prophylaxis increases the risk of nosocomial pneumonia in patients with an intracerebral hemorrhagic stroke. Acta Neurochir Suppl 2011; 111: 435–439.

22. Bateman BT, Bykov K, Choudhry NK, et al. Type of stress ulcer prophylaxis and risk of nosocomial pneumonia in cardiac surgical patients: cohort study. BMJ 2013; 347: f5416.

23. Arai N, Nakamizo T, Ihara H, et al. Histamine H2-blocker and proton pump inhibitor use and the risk of pneumonia in acute stroke: a retrospective analysis on susceptible patients. PLoS One 2017; 12(1): e0169300.

24. Momosaki R, Yasunaga H, Matsui H, et al. Proton pump inhibitors versus histamine-2 receptor antagonists and risk of pneumonia in patients with acute stroke. J Stroke Cerebrovasc Dis 2016; 25(5): 1035–1040.

25. Juurlink DN, Gomes T, Ko DT, et al. A population-based study of the drug interaction between proton pump inhibitors and clopidogrel. CMAJ 2009; 180: 713–718.

26. Gilard M, Arnaud B, Cornily JC, et al. Influence of omeprazole on the antiplatelet action of clopidogrel associated with aspirin: the randomized, double-blind OCLA (Omeprazole CLopidogrel Aspirin) study. J Am Coll Cardiol 2008; 51: 256–260.

27. Ho PM, Maddox TM, Wang L, et al. Risk of adverse outcomes associated with concomitant use of clopidogrel and proton pump inhibitors following acute coronary syndrome. JAMA 2009; 301: 937–944.

28. Bhatt DL, Cryer BL, Contant CF, et al. Clopidogrel with or without omeprazole in coronary artery disease. N Engl J Med 2010; 363: 1909–1917.

29. Ray WA, Murray KT, Griffin MR, et al. Outcomes with concurrent use of clopidogrel and proton-pump inhibitors: a cohort study. Ann Intern Med 2010; 152: 337–345.

30. Fontes-Carvalho R and Albuquerque A. Clopidogrel–proton pump inhibitors drug interaction: implications to clinical practice. Rev Port Cardiol 2010; 29: 1555–1567.

31. Niu Q, Wang Z, Zhang Y, et al. Combination use of clopidogrel and proton pump inhibitors increases major adverse cardiovascular events in patients with coronary artery disease: a meta-analysis. J Cardiovasc Pharmacol Ther. Epub ahead of print 20 August 2016. DOI: 10.1177/1074248416663647.

32. Lazarus B, Chen Y, Wilson FP, et al. Proton pump Inhibitor use and the risk of chronic kidney disease. JAMA Intern Med 2016; 176: 238–246.

33. Wijarnpreecha K, Thongprayoon C, Chesdachai S, et al. Associations of proton-pump inhibitors and h2 receptor antagonists with chronic kidney disease: a meta-analysis. Dig Dis Sci 2017; 62: 2821–2827.

34. Li T, Xie Y and Al-Aly Z. The association of proton pump inhibitors and chronic kidney disease: cause or confounding? Curr Opin Nephrol Hypertens 2018; 27: 182–187.

35. Xie Y, Bowe B, Li T, et al. Proton pump inhibitors and risk of incident CKD and progression to ESRD. J Am Soc Nephrol 2016; 27: 3153–3163.

36. Klatte DCF, Gasparini A, Xu H, et al. Association between proton pump inhibitor use and risk of progression of chronic kidney disease. Gastroenterology 2017; 153: 702–710.

37. Xie Y, Bowe B, Li T, et al. Long-term kidney outcomes among users of proton pump inhibitors without intervening acute kidney injury. Kidney Int 2017; 91(6): 1482–1494.

38. Cheungpasitporn W, Thongprayoon C, Kittanamongkolchai W, et al. Proton pump inhibitors linked to hypomagnesemia: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Ren Fail 2015; 37(7): 1237–1241.

39. Kieboom BC, Kiefte-de Jong JC, Eijgelsheim M, et al. Proton pump inhibitors and hypomagnesemia in the general population: a population-based cohort study. Am J Kidney Dis 2015; 66(5): 775–782.

40. Park CH, Kim EH, Roh YH, et al. The association between the use of proton pump inhibitors and the risk of hypomagnesemia: a systematic review and meta-analysis. PLoS One 2014; 9(11): e112558.

41. Famularo G, Gasbarrone L and Minisola G. Hypomagnesemia and proton-pump inhibitors. Expert Opin Drug Saf 2013; 12(5): 709–716.

42. FDA Safety Announcement, https://www.fda.gov/ drugs/drugsafety/ucm245011.htm (accessed 3 February 2011).

43. Mikolasevic I, Milic S, Stimac D, et al. Is there a relationship between hypomagnesemia and proton-pump inhibitors in patients on chronichemodialysis? Eur J Intern Med 2016; 30: 99–103.

44. Xie Y, Bowe B, Li T, et al. Risk of death among users of proton pump inhibitors: a longitudinal observational cohort study of United States veterans. BMJ Open 2017; 7(6): e015735.

45. Hill AB. The environment and disease: association or causation? Proc R Soc Med 1965; 58: 295–300.

46. Vaezi MF, Yang YX and Howden CW. Complications of proton pump inhibitor therapy. Gastroenterology 2017.

47. Arriola V, Tischendorf J, Musuuza J, et al. Assessing the risk of hospital-acquired Clostridium difficile infection with proton pump inhibitor use: a meta-analysis. Infect Control Hosp Epidemiol 2016; 37(12): 1408–1417.

48. Deshpande A, Pant C, Pasupuleti V, et al. Association between proton pump inhibitor therapy and Clostridium difficile infection in a meta-analysis. Clinical gastroenterology and hepatology: the official clinical practice journal of the American Gastroenterological Association 2012; 10(3): 225–233.

49. Roughead EE, Chan EW, Choi NK, et al. Proton pump inhibitors and risk of Clostridium difficile infection: a multi-country study using sequence symmetry analysis. Expert Opin Drug Saf 2016; 15(12): 1589–1595.

50. Ro Y, Eun CS, Kim HS, et al. Risk of Clostridium difficile infection with the use of a proton pump inhibitor for stress ulcer prophylaxis in critically ill patients. Gut Liver 2016, 10(4): 581–586.

51. Barletta JF and Sclar DA. Proton pump inhibitors increase the risk for hospital-acquired Clostridium difficile infection in critically ill patients. Crit Care 2014; 18(6): 714.

52. Stevens V, Dumyati G, Brown J, et al. Differential risk of Clostridium difficile infection with proton pump inhibitor use by level of antibiotic exposure. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2011; 20(10): 1035–1042.

53. Gordon D, Young LR, Reddy S, et al. Incidence of Clostridium difficile infection in patients receiving high-risk antibiotics with or without a proton pump inhibitor. J Hosp Infect 2016; 92(2): 173–177.

54. Linsky A, Gupta K, Lawler EV, et al. Proton pump inhibitors and risk for recurrent Clostridium difficile infection. Arch Intern Med 2010; 170(9): 772–778.

55. Kim JW, Lee KL, Jeong JB, et al. Proton pump inhibitors as a risk factor for recurrence of Clostridium-difficile-associated diarrhea. World journal of gastroenterology 2010; 16(28): 3573– 3577.

56. Cadle RM, Mansouri MD, Logan N, et al. Association of proton-pump inhibitors with outcomes in Clostridium difficile colitis. Am J Health Syst Pharm 2007; 64(22): 2359–2363.

57. Alshamsi F, Belley-Cote E, Cook D, et al. Efficacy and safety of proton pump inhibitors for stress ulcer prophylaxis in critically ill patients: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. Crit Care 2016; 20(1): 120.

58. Khorvash F, Abbasi S, Meidani M, et al. The comparison between proton pump inhibitors and sucralfate in incidence of ventilator associated pneumonia in critically ill patients. Adv Biomed Res 2014; 3: 52.

59. Arora P, Gupta A, Golzy M, et al. Proton pump inhibitors are associated with increased risk of development of chronic kidney disease. BMC Nephrol 2016; 17(1): 112.

CÁC BỆNH VIỆN CHUYÊN ĐIỀU TRỊ
BỆNH TIÊU HÓA

Xem thêm 

  • Thách Thức trong Chẩn Đoán Phân Biệt Bệnh Crohn, Lao Ruột và Behcet tại Việt Nam và Châu Á
  • Phân Biệt Viêm Ruột (IBD) và Hội Chứng Ruột Kích Thích (IBS)
  • Bệnh Viêm Đường Ruột (IBD): Viêm Loét Đại Tràng (UC) và Bệnh Crohn (CD)